クロスオーバー試験

 臨床試験でよく実施されるクロスオーバー試験(cross-over trial)について、詳しく見てみましょう。クロスオーバー試験は、生物学的同等性試験や薬物動態試験で使われることの多い研究デザインです。

クロスオーバ試験のメリット

 このデザインでは、全ての被験者に介入と対照を経験してもらうため、被験者の数が並行比較試験に比べて少なく済む(詳しくはサンプルサイズの項参照)、被験者背景が予期せず介入群と対照群で異なるという状況をなくすことができる、通常の並行試験などに比べ、データのばらつきを減らすことができるといったメリットがあり、それらの特徴から効果の判定が正確になるという大きな利点があります。

クロスオーバー試験のデメリット

しかし、各被験者が介入と対照を両方経験する為、試験期間が倍以上になるというデメリットがあります。比較的長期にわたって試験を行うため、時間の影響を受ける要因については注意が必要です。例えば、時間の経過とともに完治してしまう疾患や、症状が安定していない(良くなったり悪くなったり)疾患、季節の影響を受けやすい症状、成長に関する項目などは、ランダムに振り分けられた被験者の背景が等しいという前提に当てはまらなくなるので、クロスオーバー試験には向きません。さらに、最初の介入により不可逆的な効果が出てしまうような場合も適用できません。また、介入の効果が速やかに表れ、その効果が介入終了後すぐに消失する場合には向いていますが、そうでない場合は試験期間が長期化するため、コストや脱落者の増加などの観点からも並行試験のほうが良いでしょう。クロスオーバー試験を研究デザインとして採用する場合は、介入の特徴をよく考慮する必要があります。

クロスオーバー試験の実験デザイン

 一般的に実施される、2群2期のクロスオーバー試験(2×2デザインやAB/BAデザインとも呼ばれる)では、まず被験者をランダムに2群に分けます。被験者をランダムに割り付けることにより、性別、年齢や健康状態などの被験者背景に差をなくします。1群は第I期に介入Aを受け、第II期に介入Bを受けます。2群は第I期に介入Bを、第II期に介入Aを受けます(図1)。第I期と第II期の間には、休薬期間やウォッシュアウト期間(washout period)と呼ばれる試験を行わない期間を設け、第I期の介入の影響(持ち越し効果/carryover effect)をなくします。ウォッシュアウト期間の設定については、先行の研究や予備実験を参考に、介入の特徴をよく理解して設定します。クロスオーバー試験では、被験者全員が、最終的に同じ期間、同じ処理、同じ回数の介入を受けることになります。

持ち越し効果

1群と2群の被験者背景に差がないようにすること&持ち越し効果がないようにすることが重要になってきます。解析を行う際は、被験者背景に差がないことの確認はもちろんですが、持ち越し効果が有意でないことの確認も必要です。持ち越し効果を含めた分散分析を行い、持ち越し効果が無視できることを確認したのち、介入と時期の交互作用を見ましょう。実験を行った時期により介入の効果が異なるかどうかを調べます。この交互作用が無視できるなら、介入効果と時期効果の2つの項を含む分散分析モデルで検定します。反復測定分散分析(repeated measures ANOVA)では、上記で述べたそれぞれの効果を一度に検定できます。あるいはランダム効果を含んだ混合モデルを用いて検定します。

参考文献

  1. 折笠 秀樹. クロスオーバー試験の計画および解析. Jpn Pharmacol Ther. 2016. 44(9):1261-1276.
  2. 折笠 秀樹. 論文作成における統計解析に関する留意点. Jpn Pharmacol Ther. 2015. 43(12)1773-1776.
  3. 佐藤 泰憲、高橋 翔、長島 健悟. 臨床試験の計画:試験デザインとデータ解析.日小ア誌. 29:214-221.